UNE DÉFINITION
L’immunothérapie a pour but de stimuler le système immunitaire afin qu’il puisse démasquer et éliminer par lui-même les cellules cancéreuses.
L’immunothérapie est une thérapie prometteuse pour un grand nombre de patients et pour un large éventail de cancers.
Le système immunitaire joue un rôle clé dans la défense de notre organisme. De nombreux organes, tissus, cellules et protéines sont impliqués.
Par exemple, lorsqu’un agent infectieux entre dans notre organisme (virus, champignon, bactérie ou parasite), il est reconnu comme «corps étranger» par notre système immunitaire.
Réponse immunitaire
Une ribambelle de réactions va alors être déclenchée dans le but d’éliminer les envahisseurs – telle une armée qui envoie sur le champ de bataille, ses soldats, ses tanks, ses drones… pour éliminer l’adversaire.
Le système immunitaire envoie sa défense en particulier sous la forme de cellules spécialisées, comme les lymphocytes T ou de protéines, comme les anticorps produits par les lymphocytes B.
Le tout est finement contrôlé par toute une série de cellules ‘régulatrices’.
Le système immunitaire peut éliminer les cellules cancéreuses
OUI! Notre système immunitaire joue un rôle clé dans la lutte contre le cancer : il est capable de reconnaître et d’éliminer les cellules cancéreuses.
En effet, bien qu’une cellule «normale» soit à l’origine des cellules cancéreuses, en accumulant des anomalies moléculaires, ces dernières finissent par devenir suffisamment «différentes» d’une cellule normale: les cellules cancéreuses sont ainsi reconnues comme «anormales» et sont éliminées.
LE PROBLÈME
En accumulant des anomalies moléculaires, certaines cellules cancéreuses acquièrent toute une série de moyens pour échapper à la vigilance du système immunitaire: elles deviennent ‘invisibles’ aux yeux du système immunitaire!
Le principe de l’immunothérapie est d’enclencher et/ou de stimuler une réponse immunitaire dirigée spécifiquement contre les cellules cancéreuses.
Plusieurs médicaments utilisés en immunothérapie ciblent précisément les mécanismes que les cellules cancéreuses ont acquis pour échapper au système immunitaire…
Tel est pris qui croyait prendre!
la tolérance du soi
La tolérance immunitaire se définit par la capacité de notre système immunitaire à faire la différence entre le soi et le non-soi. Dans des conditions normales, notre système immunitaire ne va pas s’attaquer aux constituants normaux de notre organisme.
Ce système de contrôle est appelé «point de contrôle immunitaire». Il est finement régulé et permet d’éviter l’apparition de maladies dites auto-immunes (sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde, …).
PD1 et PD-L1: des protéines qui collaborent
Le point de contrôle immunitaire est assuré, entre autre, par des protéines appelées PD1 et PD-L1.
En "mode veille"...
PD1 est exprimée à la surface des lymphocytes T.
PD-L1 est exprimée seulement à la surface de certaines cellules qui régulent le système immunitaire.
Ces deux protéines collaborent étroitement pour réguler le système immunitaire, et le freiner, en le mettant en « mode veille », si nécessaire.
Lorsque tout va bien...
La cellule cancéreuse est reconnue comme «anormale». L’ordre est donné au lymphocyte T de lancer l’assaut.
Des cellules cancéreuses apparaissent régulièrement dans notre organisme. Elles peuvent ainsi – fort heureusement – être éliminées par notre système immunitaire.
Lorsque le "mode veille" est piraté...
PD-L1 est normalement exprimée uniquement à la surface de certaines cellules qui régulent le système immunitaire.
Seulement voilà, dans 20 à 50% des cancers, PD-L1 est aussi exprimée à la surface des cellules cancéreuses!
Conséquence: le lymphocyte T reconnaît la cellule cancéreuse comme étant une cellule «anormale», mais il se met en «mode veille », freiné dans son élan par l’interaction entre PD1 et PD-L1.
Les cellules cancéreuses qui expriment PD-L1 échappent donc aux attaques du système immunitaire!
COMMENT C’EST POSSIBLE?
Les cellules cancéreuses accumulent les anomalies moléculaires. Des morceaux entiers de leurs chromosomes peuvent être dupliqués: certains gènes se retrouvent alors en copies multiples et leur expression n’est plus régulée.
C’est le cas de PD-L1. Ce gène est uniquement exprimé dans certaines cellules du système immunitaire, mais à force d’être dupliqué dans les cellules cancéreuses, il finit par être aussi exprimé à la surface de ces dernières. De ce fait, les cellules cancéreuses échappent à la vigilance du système immunitaire.
UN ESPOIR
Une des approches utilisées en immunothérapie consiste à empêcher l’interaction entre PD1 et PD-L1. Le but est de restaurer une réponse immunitaire normale et de permettre ainsi l’élimination des cellules cancéreuses. C’est l’idée qui a valu le prix Nobel de médecine 2018 à James P. Allison et Tasuku Honjo.
Les immunothérapies utilisant des molécules ciblant PD1 ou PD-L1 sont maintenant courantes (depuis 2015). Il s’agit d’une classe de médicaments appelés les «inhibiteurs de point de contrôle immunitaire» (ICI). Exemple: le nivomulab est un anticorps qui cible la protéine PD1. Lorsque cet anticorps est lié à PD1, PD1 et PD-L1 ne peuvent plus interagir.
UN TRAITEMENT PERSONNALISÉ
Un traitement ciblant PD1 ou PD-L1 n’est prescrit que si la protéine PD-L1 est présente sur les cellules cancéreuses du patient.
DÉTECTER LA PROTÉINE PD-L1
PD-L1 est détectée par des techniques d’immunohistochimie. Les cellules de la tumeur sont étudiées au microscope en présence d’anticorps spécifiques à PD-L1: si PD-L1 est présente, les cellules seront «marquées» par l’anticorps (coloration ou fluorescence).
Protéines CTLA-4 et IDO1
Nous avons parlé de PD1 et PD-L1, mais d’autres protéines jouent également un rôle dans le contrôle de la réponse immunitaire et sont la cible de traitements immunothérapeutiques.
La protéine CTLA-4, tout comme PD1 et PD-L1, est un frein physiologique de la réponse immunitaire. Un anticorps, appelé ipilimumab, cible cette protéine et est utilisé pour le traitement de certains cancers, toujours dans le but de stimuler le système immunitaire.
La protéine IDO1, lorsqu’elle est surexprimée par la cellule cancéreuse, induit un environnement qui est toxique pour les lymphocytes T. Les médicaments qui inhibent IDO1 restaurent la réponse immunitaire et pourraient également renforcer potentiellement l’efficacité des autres immunothérapies.
Il existe également d’autres types de traitements immunothérapeutiques qui visent à booster de façon générale le système immunitaire, mais qui ne ciblent pas forcément une anomalie ou une caractéristique présente dans les cellules cancéreuses.
Les lymphocytes T d’un patient atteint d’un cancer peuvent, par exemple, être modifiés génétiquement en laboratoire et être ensuite réimplantés dans l’organisme du malade afin de détruire plus efficacement les cellules cancéreuses.
Toutes ces nouvelles immunothérapies porteuses d’espoir sont en plein essor !
